生物信息学|癌症药物图谱使药物协同靶向成为可能

本篇推文引自：A cancer drug atlas enables synergistic targeting of independent drug vulnerabilities

1. 摘要

    使用联合药物协同作用进行个性化的癌症治疗是有吸引力的，但同时也是一件困难的事情。在这里，我们提出了一种方法来揭示基于单药效应分析的药物组合的有效性。为此，我们使用了来自药物基因组百科全书的剂量反应数据，并将这些数据表示为药物图谱。药物图谱代表了药物作用之间的关系，并允许识别肿瘤在被两种药物攻击时的独立过程。我们的方法能够预测与肿瘤驱动突变有关的联合治疗。通过使用这一策略，我们可以在泛癌症范围内发现潜在的有效药物组合。预测的协同作用已经在胶质母细胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤和白血病小鼠模型中得到验证，在75%的测试模型中产生了治疗协同作用。这表明我们可以准确预测有效的药物组合，具有临床转化价值。

2. 结果

    一种药物图谱允许可视化复杂的协同药物相互作用。现有的抗癌药可能有效的组合是巨大的，需要一种合理的方法来选择最有潜力的组合，同时也考虑到每个病例的基因背景。我们推断癌症过程之间的关系可以通过药物作用之间的关系来反映。因此，药物反应数据可能会指导我们开发同时影响肿瘤驱动过程的联合疗法。图1a举例说明了我们的方法:如果一个细胞系对药物a敏感而对药物B不敏感，或者相反，那么潜在的过程显然是独立工作的。然而，如果第三个细胞系同时对药物a和B敏感，那么这些独立的过程就可以同时靶向，形成共同的易感性。我们认为，我们可以利用这一概念来识别癌细胞系中常见的共脆弱性，并且当这些细胞使用正确的联合疗法治疗时，可以预期会有更多的附加(协同)药物效应。

    为了确定哪些过程是独立工作的，我们计算了多个细胞系中单一药物作用的差异水平。对许多细胞系有相似反应的药物最终会聚集在同一个簇中，而对许多细胞系有不同反应的药物聚集在相对更远的簇中。为了可视化这些聚类距离关系，聚类树被投影为一个2D Voronoi图，我们称之为药物图谱。这个药物图谱提供了对许多细胞系上的药物效应关系的直观概述。利用世界地图坐标关系并行验证了atlas方法