中国AI制药成果登Nature子刊：分子模拟设计糖尿病药物，效果优化2-3倍

原创 于 2024-08-08 12:51:00 发布 · 1.3k 阅读 · 15 ·
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明敏 发自 凹非寺
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AI辅助制药，找到传统方法难以发现的关键盐桥，激动剂活性直接提升2-3倍！

一项来自中国团队的研究，登上Nature子刊Scientific Report。

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它研制出的双靶点激动剂可被应用于治疗二型糖尿病和肥胖症。

不仅活性更高，而且在血浆中的半衰期也更长，即可作用更长时间。

该激动剂已在小鼠和猕猴身上进行实验，验证其具有治疗二型糖尿病和肥胖症的潜力。

而能够发现这一关键盐桥，AI在其中功不可没。

用AI模拟生物机制

GLP-1R（胰高糖素样肽-1受体）和GIPR（依赖葡萄糖的胰岛素促进多肽受体）是治疗二型糖尿病和肥胖症的“明星靶点”。

被炒得沸沸扬扬的司美格鲁肽(Semaglutide)，正是一种GLP-1R激动类药物。

不过司美格鲁肽上市后暴露出了比较严重的副作用，比如导致肌肉含量下降、出现基础代谢问题、肠道副作用等，甚至长期服用还可能导致抑郁。

这意味着，该领域还有非常大的探索价值和提升空间，治疗药物还需要不断迭代。

本项研究正是出于这一目的进行。

以往研究表明，替尔泊肽（Tirzepatide）是一种已显示出在血糖和体重控制方面优于选择性GLP-1R激动剂的双重激动剂肽。

它具有临床效果，但是其结构基础和部分激动活性仍有待进一步研究。

本项研究使用分子动力学模拟，发现非乙酰化Tirzepatide与GLP-1R/GIPR在K20位点形成的关键盐桥能够起到稳定靶点激活态构象的作用，这一特征在冷冻电镜结构中未被观察到。

而Tirzepatide在K20位点引入的酰化侧链则会破坏这一盐桥作用，造成酰化修饰后的Tirzepatide激动活性下降。

基于这些发现，团队开发了一种优化策略，通过重新定位乙酰化侧链来增强激动剂活性。

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值得关注的是，研究中使用的分子动力学模拟，正是利用了AI算法实现。

在2022年，该团队发布了名为Movable Type的绝对结合自由能算法软件。它配合分子动力学模拟，可以用来提高生物分子自由能计算的准确性和效率。

基于该核心算法而来的数据及算法平台，能够模拟微观世界中疾病靶点的柔性机制和构象变化规律，他们还给该平台起了一个更通俗易懂的名字——

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字节“豆包手机”刚开卖，吉利系进展也曝光了：首月速成200人团队，挖遍华为小米荣耀
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DeepSeek-V3.2系列开源，性能直接对标Gemini-3.0-Pro
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团队从GitHub挖掘了数百万个issue-PR对，经过严格筛选和自动环境构建，成功搭建了数万个可执行的软件问题解决环境，涵盖Python、Java、JavaScript等多种语言。评测结果显示，DeepSeek-V3.2在SWE-Verified上达到73.1%的解决率，在Terminal Bench 2.0上准确率46.4%，都大幅超越了现有开源模型。在指令跟随、数学证明、逻辑验证方面，DeepSeek-V3.2-Speciale能力出众，推荐用来完成高度复杂数学推理、编程竞赛、学术研究类任务。
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