临床前药物研发，AI搞出来的已经占一半了？ | 对撞派 · 圆桌实录

量子位智库 发自 凹非寺
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有一条著名的双十定律，是新药研发的心头痛：平均每一款新药都需要耗费超过十年和十亿美元才能研发成功，研发效率相当低下。

现在，AI制药为新药研发创造了一种新可能。

英矽智能，被CB Insights列为2022年最有前景的100家人工智能公司之一，也是AI制药领域的明星公司。

过去12个月，英矽智能在人工智能平台的驱动下，发现了7款临床前候选药物，包括首款由AI设计的治疗新冠的临床前候选药物，以及两款合成致死策略下的潜在治疗癌症的候选药物，其进展最快的抗纤维化项目已于今年2月进入1期临床试验。

作为少数将在研项目推进到临床阶段的AI制药公司，英矽智能是怎么看待AI制药中AI的作用？AI制药公司的竞争力体现在哪里？AI如何实现打破定势思维？

2月24日，量子位对撞派「AI制药」专题邀请到英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士和英矽智能首席科学官任峰博士，与我们一起深入交流相关问题。

对撞派：在AI制药中，AI的价值会主要集中在哪些部分？

Alex Zhavoronkov：人工智能可以在探寻疾病机制上发挥巨大的作用，大到能够破译疾病的机制、了解疾病发生的原因, 小到可以发现蛋白靶点和关键信号通路，针对这些特定靶点用小分子或生物制剂来进行抑制，疾病就会消失或者得到调节或缓解，从而减轻疾病负担。

AI能够很好地挑选靶点，从这些靶点中我们可以筛选那些可成药（小分子或生物制剂）的靶点，用于下一步的药物研发。找到靶点之后， AI也可以帮助设计具有特定属性的小分子或生物制剂。与传统药物发现相比，AI非常擅长大海捞针，识别合适的靶点，并为选定的靶点生成具有特定属性的分子。AI也可以用来预测临床试验结果，特别是2期临床试验的结果。而这三个步骤一旦被整合，我们就可以拥有无缝衔接的研发流程，更快地进入临床。

任峰：以英矽智能为例，我们专注于三个领域，分别是用人工智能来展开生物学、化学及临床试验预测方面的研究。但其实AI在新药研发里的作用远不止这些，一些AI可以赋能化合物晶型、盐型预测，一些AI可以赋能小分子化合物的合成路线设计，另一些AI也可以赋能制剂方面的研究，比如如何设计更好的制剂配方，如何设计更好的递送路线，将小分子或者包括mRNA在内的大分子等传送到人体需要的地方。所以AI在新药研发领域赋能的层面越来越广。

对撞派：但实际上，大多数 AI制药初创公司集中在同一个领域，比如虚拟筛选和靶点发现。所以在您看来，AI制药公司的真正竞争力是什么？

Alex Zhavoronkov：AI制药的竞争力有几个关键。第一不要局限于一个领域，而是把人工智能应用于端到端的药物研发全流程。80%的同类公司只是关注化学，他们尝试去做的是一个机械的过程，即使用传统药物研发方法也可以做到，只不过所花的时间更长，成本更高。英矽智能的定位是利用下一代人工智能技术将生物学与化学结合，我们在药物发现的各个方面，包括靶点发现、化合物生成和临床试验结果预测等方面都均衡地涉足。现在端到端的能力也成为了英矽智能的主要优势之一。

第二，确保人工智能平台的有效性。人工智能平台的训练和验证是非常昂贵的，AI公司需要与大药企进行合作，提供自己的产品和软件来进行验证。英矽智能也曾经历这个阶段，通过大量的合作以及内部在研管线来不断验证我们的人工智能平台的有效性。

第三，人工智能与人类智能和经验、努力和好奇心的结合才是可行之道。AI不能解决所有问题，需要一位有经验的管理者来运筹帷幄，就是任峰博士的加入，他曾在中国头部的CRO公司中扮演了关键的角色，他也在GSK药物研发部门积累了出色的经验。所以对我们来说，在他的带领下我们设法非常高效地进入药物研发领域。

另外一个重要的竞争优势就是立足中国，布局全球，全球化的定位很重要。如果不与大型药企的总部合作，我们就难以从它们积累的几百年经验中汲取宝贵的知识，因此我们的合作遍布日本、韩国、德国、瑞士、英国和北美，这样才能从全球各地学到知识并带回中国。我们有自己的实验室能力，但我们也与全球80多个CRO合作，我们从整个行业中汲取实验能力。

最后，我们实际上没有与其他AI公司竞争。我们也许在竞争社会的关注或者竞争投资者，但我们没有竞争产品，因为软件不是业务的主要组成部分，软件市场实际上非常小。AI制药公司大多试图建立自己的药物发现项目，这是价值的主要来源。

对我们而言也是如此，在过去12个月里，我们已经建立了可能是最复杂和最前沿的在研管线，发现了7个临床前候选化合物，包括近期宣布的新冠临床前候选药物。我们进展最快的在研项目已经成功完成了0期微剂量组试验，并于今年2月进入了1期临床试验。

任峰：英矽智能跟其他AI公司一个很重要的不同的是，Alex还是愿意高度尊重药物研发的专家们，也就是我们的药物研发团队。AI是追求的是效率和速度，但是传统的药物研发追求的是安全性和合规性，这个是它的底线。这两方面如何更好的磨合？这一点是所有AI制药公司都需要面对的问题。我觉得英矽智能做的是在目前AI制药公司里面比较好的，Alex会把我们药物研发团队的位置放的与AI团队基本持平，双方互相尊重对方的规则、互相反馈，这样才能让人工智能和药物研发真正的结合起来，真正的实现AIDD。

对撞派：我们注意到英矽智能近期利用AlphaFold发现首创苗头化合物的论文，也得到了AlphaFold CEO的关注回复。那么，英矽智能如何看待AI制药和计算生物学之间的关系？前者将从哪些方面利用后者？

Alex Zhavoronkov：我们相信AlphaFold是在AI驱动的药物发现和计算生物学方面的一个非常重要的进展，我个人的观点是，这些计算生物学技术是非常重要的。但同时，它也是药物发现这个非常大的拼图中的一小块。你需要有很多其他的碎片，才能让它发挥作用，产生具有所需特性的相关分子，从而成为伟大的药物。我认为，现在我们正看到CADD、AIDD和计算生物学的融合，其中许多方法可以被整合到一起，以设计有效的药物。

任峰：我们针对CDK20这个以前大家都没有去靶向的一个蛋白，完全利用AlphaFold预测的蛋白结构，结合我们的生成化学的人工智能平台Chemistry42，从无到有生成了一些小分子化合物的结构，通过测试证明这些小分子化合物确实是可以跟CDK20蛋白相结合的，我们总共做了13个化合物，到目前为止我们有两个化合物已经到了几百个纳摩尔的活性的水平，这是非常高效的。一方面证明了Chemistry42在生成化学方面的能力，另一方面证明了AlphaFold所预测出来的晶体结构，确确实实的是可以被应用到新药研发这个领域的。

对撞派：我们想知道，整个行业只是见证了有限的突破，这是否意味着人工智能在整个药物发现过程中的作用仍然相对有限？

任峰：它代表的是目前还处在早期阶段。最近有一篇Nature Review Drug Discovery的文章，它对比了全球前20大的生物医药公司的管线，和全球前20的AI制药公司的管线。如果你看早期管线（临床前）的话， 前20的AIDD公司有160个早期的管线，而全球前20的生物制药公司也只有330个， AIDD公司做的早期管线，这已经是赶上大药企的一半了。但如果对比临床1期或者更靠后的阶段，进入临床的AI药物研发管线只有15个，但前20大生物医药公司有430个临床阶段的管线。

这个例子从侧面说明了目前AI赋能新药研发还处在一个相对早期的阶段，虽然慢慢也有管线进入了临床，但是还是属于少数。我觉得如果给予足够的时间，这160条临床前的管线可能有很多会推进到临床1期或者是2期。所以这更像是一个时间问题，我们需要等待这些公司将他们的创新想法转化为更多的实践应用，就像他们需要时间来完成临床前的整个过程一样，但AI发现的潜力是毋庸置疑的。

对撞派：目前一些焦点集中在如何在已知的数据库之间搜索或在现有的原则上进行预测。如果我们谈论打破思维定式，如英矽智能获得的成果，发现的全新PCC、全新的项目，如何能让AI在打破思维定式方面做得更好，做出一些传统方式无法实现的创新？

Alex Zhavoronkov：我想从英矽智能的角度介绍一下我们是怎么做的。在靶点发现中，当你试图确定一个新的疾病机制时，AI可以同时查看所有文献和所有组学数据，但绝大部分人无法做到这一点。而且很多时候在行业深耕多年的资深专家，他们可能会在一个非常定式的范围里思考药物发现。

在生成化学方面，我们的方法是用AI的想象力，你使用的是以前可用的数据，但就像人类的想象力一样，它允许AI想象那些不存在于已知化学空间的分子，它们不存在于数据库中。我们利用一种被称为生成式对抗网络的技术，以及其他生成式方法和强化学习技术，以便能够生成在已知化学空间中不存在的新分子，并达到预期目标。你可以看到，我们的许多项目有非常新颖的化学结构。

任峰：我们平时说的think out of the box，这个box 是从哪来？其实是从我们人类的经验，比如说我是一个资深的药物化学家，我对这些化合物的结构或者我有一些经验，另一个角度讲对我对某些结构有一些偏见，所以来自于这就是产生了box。

而这个正好是AI的强项，因为对AI来讲，它没有这种像人一样的过往的经验，对它来讲产生的所有的东西没有box。我们看到AI所产生的这些新的靶点或者新的化合物，经常都是非常新奇的给我们眼前一亮的感觉，或者是我们有时候觉得这些东西是有点异想天开。但是有一些东西你经过实践之后，发觉它确实是有它一定的道理。我觉得这可能正是AI所能带来的创新性，它所产生的所有东西都是发掘了一个更广阔的空间。

对撞派：也许除了计算生物学相关的东西。是否有其他技术优势对我们来说是相当有竞争力的，也许在计算化学或其他部分？是否会有其他技术优势对项目的成功至关重要？

Alex Zhavoronkov：如果你谈论的是现在，我认为我们确实有非常强大的计算化学和AIDD能力，使我们能够非常迅速地加速药化研究，我们也有非常强大的生物学能力，使我们能够加速生物学的验证。在未来，我认为整合机器人技术并将其与生物学联系起来是非常重要的，这也是我们正在做的事情—-建立一个智能机器人实验室。事实上，我认为化学还没有完全准备好实现自动化，但生物学已经具备实现自动化的基础。

对撞派：有一个普遍的问题，我们想问一下，在人工智能制药行业这些年，你认为在技术上或商业上是否还有一些也许是共同的瓶颈？

Alex Zhavoronkov：我认为，为了整个行业的成功，我们还能做一些事情。一方面我们真正需要的不是数据的可及性，而是建立良好的与人类有关的实验模型。在某些领域，我们确实面临着数据的缺乏，比如说，回顾性的综合分析，数据对这些领域非常重要。但在许多领域，就像人类的想象力一样，你不需要更多的数据。

所有人类一样会变老，我们中的许多人可能会变得虚弱，我们中的许多人可能会得不同的疾病。但在实验中复制是非常非常困难的。因此，从细胞中得到一个好的疾病模型，必须使用年轻的细胞，这样就不会有衰老的人类细胞那样的损伤，不能使用小鼠，因为小鼠和人类不完全一致。所以需要制作这些模型，但很多时候这些模型是错误的，它们不能代表人类的疾病，这是行业中的一个巨大问题。

另外，我们也需要政府支持以加速获得临床试验的机会。特别是对于那些想创造纪录，真正与时间赛跑的AI制药公司。我们需要支持快速进入临床阶段的政策，并非常迅速地设计临床研究，以验证AI制药在人体中是否有效，特别是对于用AI确定了新的靶点，并设计了新的分子结构的项目。

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