IF 58.7/NAT MED：构建一个多层次、跨群体、重纵向的衰老生物标志物验证方法学框架

衰老是多种慢性病的最主要风险因素。

既往研究证明，衰老每提高 10%，与年龄相关的慢性病发病风险增加20%-30%。以阿尔茨海默病为例，65 岁以上人群发病率为 10%，85 岁以上人群高达 30%-50%，这相当于年龄每增加一倍，发病率增加 3-5 倍。

但目前临床上缺乏评估生物学衰老的成熟工具。传统指标如端粒长度、p16 表达等，有着特异性和精确度不足的问题。

因此，开发新的衰老标志物，准确评估个体衰老状态，指导早期干预。这是延缓衰老、促进健康老龄化的关键。

现状

全球人口老龄化加速使得衰老问题更加紧迫。

联合国预测，到 2050 年，全球 60岁 以上人口将达到 20 亿，几乎是 2015 年的 2 倍。中国预计 2053 年将有 4.87 亿 60岁 以上老人，占总人口的 34.9%。

“如何应对人口老龄化挑战？”

“怎样才能更好维护老年人健康？…”

这些问题已经成为重大的现实需求。

新的机遇和挑战

随着近年来各种组学技术迅猛发展，为衰老标志物研究带来新机遇。

基于表观基因组、代谢组、蛋白组等多组学数据，涌现出一批有前景的复合标志物，引领衰老生物标志物研究进入新时代。如 Horvath 的表观遗传年龄钟、Levine 的表型年龄、Tanaka 的蛋白质标志物等，这些指标都在多个人群中显示出良好的预测效能。

但这些衰老标志物的验证方法尚缺乏统一规范。

由于不同研究在研究设计、人群选择、统计方法上差异很大，导致验证结果难以比较。就以 Cox 回归为例，有研究按标志物每增加一个标准差计算 HR，有研究按四分位数分组，也有研究以每单位/每年增加为尺度，效应值差异很大。

另外现有研究大多主要局限于回顾性队列。前瞻性验证和干预性研究还很少见，临床应用证据不足。标志物的解释性和可操作性也有待提高。这些都是阻碍其临床转化的重要挑战。

如何更好的搭建方法学框架？

衰老标志物验证研究涉及诸多方法学挑战。文章提出了一套系统而创新的方法学框架,对不同研究设计、验证策略和异质性来源进行了全面剖析和系统梳理,并提出相应的优化策略。

1.研究设计创新

横断面研究和纵向研究是衰老标志物验证常用的两种基本设计。但是横断面研究局限性在于以下几点：

1. 无法评估标志物对未来疾病和死亡风险的预测效能，难以证明其临床效用

2. 非常容易受到选择偏倚的影响，高估了年龄与标志物的相关性

3. 难以厘清生物学衰老与疾病之间的因果关系。有相关研究者在分析了 SEBAS 队列 5,131 名参与者后发现，单一时点的生物学年龄与疾病的相关性，并不能说明衰老是疾病的原因。

而纵向研究的独特优势得到凸显：

1. 可以通过 Cox 回归、生存分析等方法评估标志物对远期结局的预测效能

2. 重复测量特征数据可以刻画出标志物随时间的动态变化，这有助于理解其生物学意义

3. 因果推断方法如边际结构模型，可以探索标志物与衰老表型间的因果关联

因此在进行衰老标志物验证研究时，建议优先开展纵向研究。

2.验证策略体系层层递进

衰老标志物的验证需要多层级递进、多群体比较、多标志物竞争，最后才能全面评判其有效性和普适性。

验证层级角度

1. 单一队列验证

• 内部验证：交叉验证

• 统计方法：Bootstrap抽样

• 稳定性评估：重复测量分析

3. 跨队列验证

• 外部验证：独立群体

• Meta分析：证据整合

• 异质性评估：I² 统计量

5. 多标志物比较

• 效能评估：C 统计量

• 重分类分析：NRI/IDI

• 决策曲线分析：临床价值评估

异质性管理角度

异质性管理对多队列验证也是至关重要。

针对人群特征差异，需采用分层分析或加入交互项；对测量方法的差异，则需建立标准化操作流程(SOP)，做好质控和方法学比对；针对数据处理的差异，我们需要统一缺失值处理策略、标准化方法和分析流程。

唯有妥善应对各层面的异质性，结果才能确保多队列验证的有效整合。

更合适的队列资源选择

一项顶尖的研究离不开高质量的数据资源以及规范化的实施策略。而衡量队列资源质量的三个最核心指标：样本量、随访完整性和测量标准化程度。

当前公开可获取的大型队列资源以英国的 UK Biobank 以及荷兰的 LIFELINES 最为推荐。

• UK Biobank ( >500,000人)

• 多组学数据完整

• 随访信息丰富

• 表型数据详尽

• LIFELINES ( >167,000人)

• 多代人群队列

• 环境因素信息

• 长期随访数据

更标准的实施策略体系

当然数据资源的整合过程也是保证得到准确的研究结果必不可少的一环。

从怎么制定严格的数据采集规范，到建立数据质量控制的金标准以及统一数据分析方法。这都需要多方(队列方、研究者、资助机构等)达成共识的通力合作。

内部验证如 Bootstrap 抽样是建立稳健预测模型的必要步骤，但外部验证才是评判模型泛化性能的金标准。

因此，研究应先在训练队列内部验证，确定最优模型后，再在独立队列进行外部验证。

同时多队列的外部验证策略应兼顾地域、人种、年龄段的代表性，以反映标志物在不同人群中应用的普适性。当多个外部验证结果出现不一致时，需采用 Meta 回归等方法探索人群特征的调节作用。

而临床验证的最高级别是在前瞻性队列中评估标志物对个体化诊疗决策的指导价值及对预后改善的效果。这些都需要设计严谨的验证性临床试验，样本量估算、分层随机、盲法评估等缺一不可。

通过优选大型、高质量队列，细化数据质控流程，统一分析方法学，分层递进去开展验证。这些策略环环相扣，为衰老标志物验证研究提供了系统的实施规范，有助于推动研究的标准化和同质化。

四化：多样化、多维化、前瞻化、精准化

个体化是精准医学的核心诉求，干预是衰老标志物的最终落脚点。基于以上，文章中提出可以下四个维度去改进现有的研究问题：

• 多样化：扩大研究人群，纳入不同地域、种族、年龄段的群体，进行多样化的研究

• 多维化：进一步丰富衰老评估指标，构建综合评估体系。除死亡外，还应纳入疾病谱、功能状态、自评健康等多维度指标。

• 前瞻化：建立前瞻性队列，嵌套 RCT 子队列，同步采集组学和临床数据，推进干预性研究，开展 RCT 验证标志物的临床决策指导价值

• 精准化：创新统计方法，提高跨队列验证和多组学整合的精准度

写在最后

标志物的临床应用将是大势所趋，衰老标志物研究将大有可为。

随着大数据和人工智能技术的发展，标志物不仅可以用于筛查高危人群，指导健康管理，还有望与电子病历、可穿戴设备等数据进行实时整合。通过构建智能化、个性化的健康管理模式，辅助临床医生进行风险评估、预后判断和干预决策。

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• 什么是向量表示（Embeddings）
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• 混合检索与 RAG-Fusion 简介
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第三阶段（30天）：模型训练

恭喜你，如果学到这里，你基本可以找到一份大模型 AI相关的工作，自己也能训练 GPT 了！通过微调，训练自己的垂直大模型，能独立训练开源多模态大模型，掌握更多技术方案。

到此为止，大概2个月的时间。你已经成为了一名“AI小子”。那么你还想往下探索吗？

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• 求解器 & 损失函数简介
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• Transformer结构简介
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