闭环胰岛素输注技术进展

闭环胰岛素输注：糖尿病技术的当前状态与未来前景

1. 引言

1型糖尿病（T1D）主要是一种自身免疫性疾病，会导致朗格汉斯岛的胰岛素生成性胰腺β细胞被破坏。(1) 这会引起绝对胰岛素缺乏和高血糖。在全球范围内，它占糖尿病病例的5%至10%。T1D仍然是儿童和青少年中最常见的糖尿病类型，但可发生于任何年龄。历史上，该病在北欧血统人群中发病率最高，但目前其发病率在全球范围内呈上升趋势。(2)(3) 相比之下，更为常见的2型糖尿病（T2D）以胰岛素抵抗和代偿性胰岛素分泌反应不足为特征。(3)

现代胰岛素治疗管理的目标是尽可能模拟生理性胰腺基础和餐时胰岛素释放在碳水化合物负荷下的反应（图1）。(4) 胰岛素治疗是终身的，因为目前尚未找到1型糖尿病的可持续治愈方法。胰岛素递送方式包括每日多次注射（MDI）或持续皮下胰岛素输注（CSII），后者也称为“胰岛素泵”。(5) 急性胰岛素缺乏会导致糖尿病酮症酸中毒，这是一种潜在的危及生命的疾病，源于身体无法利用葡萄糖作为能量来源。其代谢后果包括脂解作用，进而导致酮体生成和酮症酸中毒。(6) 长期控制不佳的糖尿病与微血管和大血管并发症相关，分别包括视网膜病变、肾病、神经病变和心血管疾病。(7)

糖化血红蛋白A1c的测量一直是评估血糖控制的主要方法。两项关键研究表明，糖化血红蛋白A1c值所反映的血糖控制改善能够降低糖尿病相关并发症的风险，(7)(8) 从而为其广泛临床使用提供了依据。然而，其应用受限于无法提供有关日常血糖变异性以及低血糖等急性事件的信息，而这些因素已知会对治疗结局产生不利影响，尤其是在1型糖尿病患者中。近年来血糖监测技术的进步促使人们逐渐转向评估传感器血糖指标（如目标血糖范围内的时间）作为潜在的治疗目标。

过去十年中，糖尿病技术进步使得1型糖尿病患者的健康和心理社会结局得到改善。(9)(10) 然而，尽管现有技术设备已有所发展，日常血糖变异性仍然显著，需要持续监测并对胰岛素管理进行调整。这增加了患者负担，并导致次优治疗结局。因此，有必要开发自动化胰岛素递送平台以解决这些问题。本综述讨论了糖尿病技术在临床实践中的应用，并特别关注“人工胰腺”的发展，即闭环胰岛素输送。

2. 胰岛素输送方法

2.1. 每日多次胰岛素注射

多次胰岛素注射治疗（MDI therapy）仍是1型糖尿病（T1D）最常见的治疗方式。(11) 现代1型糖尿病管理推荐的方案是基础（长效）与餐时（速效）皮下胰岛素治疗相结合。基础胰岛素类似物每日注射一次或两次，餐时胰岛素则在进餐时间或需要额外剂量纠正高血糖时给予。(11)(12) 基础胰岛素的主要作用是维持空腹或吸收后状态下的血糖水平。然而，传统基础胰岛素类似物并未提供稳定的24小时作用曲线，常导致血糖变异性及低血糖，尤其是在夜间。(13) 更新的超长效基础胰岛素如德谷胰岛素（Degludec）由于具有相对更稳定的药代动力学特性，在一定程度上缓解了这些问题。(14)(15) 餐时胰岛素可采用固定剂量给药，或根据碳水化合物负荷进行调整，目前临床实践更推荐后者。(12) 由于需要每日多次注射，多次每日注射（MDI）治疗常伴随更高的治疗不适、污名感和疾病负担。(16) 因此，该领域创新的一个关键驱动力是开发能够改善糖尿病结局并显著降低疾病负担的技术。(9)

2.2. 持续皮下胰岛素输注

持续皮下胰岛素输注（CSII）疗法，通常被称为“胰岛素泵”，于20世纪70年代末进入临床应用。最初，由于设备的体积和在日常生活中使用的便利性问题，CSII的应用受到限制。早期的CSII设备仅能提供单一的基础输注速率；餐时则需手动追加胰岛素剂量。(17)(18) 具有里程碑意义的糖尿病控制与并发症试验（DCCT）表明，通过严格血糖控制可显著降低糖尿病相关并发症的发生率和严重程度。(7) 事后分析显示，在该研究中使用CSII的组别相比多次每日注射（MDI）组具有更好的血糖控制。(7) 此后，人们重新燃起了对该技术进一步开发和在临床实践中推广应用的兴趣。(7)(19)

现代持续皮下胰岛素输注设备包含一个充满胰岛素的药筒和一个小型内置的机动化胰岛素输送装置。该装置与控制速效胰岛素输送的内置软件相连。大多数持续皮下胰岛素输注（CSII）通过皮下输注装置（套管和管路系统）输送胰岛素(18)，但目前临床实践中已有多种无管路或“贴片泵”可用，例如Omnipod®（Insulet公司，美国马萨诸塞州比勒里卡）。该装置由一个含有胰岛素的类舱式装置组成，直接附着于身体，用户通过无线手持设备进行控制。(20) CSII根据预设编程输注速率提供持续基础胰岛素输注，患者或医疗专业人员可对其进行调整。(18) 用户在进餐时间或需要额外胰岛素纠正高血糖时，自行给予餐时胰岛素输注。内置餐时剂量计算器也可帮助用户根据碳水化合物摄入量和血糖水平确定所需餐时剂量，同时考虑仍具有活性的胰岛素量（体内胰岛素量）。(21)

CSII的局限性包括与多次胰岛素注射治疗相比更高成本、导管部位皮肤反应、潜在设备故障导致酮症酸中毒，以及需要强化血糖监测。(18) 皮下胰岛素输送还存在多种不利影响，这些影响会妨碍理想的餐后控制，并可能导致迟发性餐后低血糖和增加血糖变异性。(22) 当胰岛素通过皮下途径输送时，正常的门脉到全身的胰岛素梯度以及门脉系统中的脉动式胰岛素浓度会被削弱，因为胰岛素从皮下储存库扩散进入中心循环。由此导致的外周胰岛素过多使胰岛素作用的主要部位从肝脏转移至骨骼肌。这容易引发低血糖，而相对的肝脏胰岛素不足则使葡萄糖储存从肝脏转向肌肉，从而导致过量肝糖输出。

由于上述原因，人们对腹腔内胰岛素输送的发展产生了兴趣。然而，尽管用于输送腹腔内胰岛素的外部CSII设备已商业化可用，但由于存在各种实际和临床问题，其应用并不广泛。(22) 阻碍其更广泛应用的因素包括设备成本高以及相关的医疗支出，这些支出包括手术和技术投入，以及部分患者体内产生抗胰岛素抗体。(23) 目前，MiniMed可植入式腹腔内泵2007D（美敦力公司，美国加利福尼亚州北岭）是唯一可用于临床应用的设备，但其使用仍仅限于特定临床情况下的部分欧洲国家。(24) 因此，在其他给药途径被证明具有实用性且有效之前，胰岛素皮下给药仍是临床实践中胰岛素输送系统的务实途径。

2.3. 持续皮下胰岛素输注相较于多次每日注射的优势

与多次每日注射相比，持续皮下胰岛素输注的主要优势在于其能够更接近地模拟生理性胰岛素输送。夜间基础输注率可预先编程，以减轻由皮质醇等反调节激素引发的清晨高血糖，即所谓的“黎明现象”。在运动或长时间禁食期间，基础胰岛素输送可暂时暂停或减少，以避免低血糖。因此，与多次每日注射相比，持续皮下胰岛素输注提供了更大的胰岛素输送灵活性，以更好地应对全天胰岛素需求的变化。(17)(18)

与多次每日注射相比，持续皮下胰岛素输注的使用与更好的血糖控制相关。(25)(26) 一项Cochrane综述显示，接受持续皮下胰岛素输注治疗的1型糖尿病成人患者的糖化血红蛋白A1c水平显著优于多次每日注射组。(27) 观察到严重低血糖发生率有所降低。(27) 一项比较持续皮下胰岛素输注与多次每日注射在低血糖负担较重患者中的meta分析显示，严重低血糖发生率同样显著降低。(25)

一项前瞻性队列研究提示，与多次每日注射相比，持续皮下胰岛素输注的使用与较低的糖尿病视网膜病变和神经病变发生率相关，但长期数据仍然缺乏。(28) 瑞典国家糖尿病登记系统中针对1型糖尿病患者的一项观察性研究也发现，与多次每日注射相比，持续皮下胰岛素输注与较低的心血管死亡率相关。(29) 关于生活质量获益的证据存在矛盾，主要由于研究方法的差异以及结局指标评估不一致所致。(30)

持续皮下胰岛素输注（CSII）治疗在儿童和青少年人群中受到特别关注。为了最大限度地降低长期并发症的风险，目前的指南建议接近正常的目标糖化血红蛋白A1c。然而，由于生活方式的变异性、患者及家长对低血糖的恐惧，以及在血糖监测和多次胰岛素注射治疗（MDI therapy）方面的依从性不佳，尤其是在青少年队列中，实现这一目标可能较为复杂。(31) 长期观察性研究显示，该人群使用CSII可改善糖化血红蛋白A1c并减少低血糖发生，但随机对照试验的结果则不尽一致。这种差异可能归因于研究持续时间有限以及检测低血糖差异的统计效能不足。(32)

3. 血糖监测方法

3.1. 自我血糖监测(SMBG)

每日血糖监测是1型糖尿病管理的重要且必要的组成部分。自我血糖监测（SMBG）是指使用床旁血糖仪测量毛细血管血糖。通过指尖采血并将血液收集到试纸上进行检测。试纸含有某种酶，通常是葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。(33) 血糖仪通过促进电化学反应，将结果转化为血糖读数。SMBG是目前最常用的血糖监测方法，但其局限性影响了其在临床实践中的应用价值。这些局限性包括由于疼痛导致检测频率不足、在公共场合检测带来的社会污名，以及血液样本采集不当等问题。(34)

3.2. 葡萄糖传感器技术

自我血糖监测（SMBG）的局限性推动了替代性葡萄糖传感器技术的发展，例如连续血糖监测（CGM）。目前一代的CGM设备通过使用皮下植入的安培酶电极来测量组织间液葡萄糖水平，该电极可检测由酶催化葡萄糖氧化为过氧化氢所引起的电流变化。(9) CGM每几分钟测量一次组织间液葡萄糖，并在出现异常数值或趋势时向患者发出警报，以便更早进行干预。为确保传感器的准确性，CGM设备需在工厂环境中完成校准，或由患者每天至少两次使用SMBG进行校准。(35)

连续血糖监测（CGM）设备的准确性通常通过平均绝对相对偏差（MARD）指数来评估，该指标将传感器血糖读数与参考标准（即血浆葡萄糖）进行比较以反映准确性。(36) MARD值越低，准确性越好。(36) 早期的连续血糖监测（CGM）型号受限于不准确且不一致的读数（MARD为15–20%）。较新型号报告的MARD值为9‐11%，从而提高了可靠性。(9) 一份关于连续血糖监测（CGM）的共识声明建议，MARD值为<10%时可用于胰岛素剂量决策。(37)

连续血糖监测（CGM）的使用可能对无症状性低血糖或反复发生夜间低血糖的患者带来最大益处。(38) 无症状性低血糖与反向调节受损相关对低血糖的激素反应。(39) 当前英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南建议，在尽管已通过自我血糖监测（SMBG）进行最佳治疗但仍存在完全无症状性低血糖或致残性低血糖的患者中使用连续血糖监测（CGM）。(12) 定性分析表明，使用连续血糖监测（CGM）与1型糖尿病患者及其照护者在日常糖尿病管理中的赋权感和信心增强相关。(40)

越来越多的证据表明，多次每日注射（MDI）和持续皮下胰岛素输注（CSII）使用者均可从连续血糖监测（CGM）中获益。(41) 传感器增强型泵治疗（SAP）与糖化血红蛋白A1c降低以及低血糖时间减少相关。(42) 最近的随机对照试验还显示，与采用多次每日注射并进行自我血糖监测（SMBG）的患者相比，接受多次每日注射并使用CGM的患者夜间和日间低血糖均有所减少。(43)(44) 一项真实世界观察性研究证明，使用SAP可显著降低糖化血红蛋白A1c、急性住院风险、对低血糖的恐惧、缺勤率，并改善生活质量。(45) 值得注意的是，已有研究报告了在MDI和CSII中使用CGM的成本效益。(46)(47) 随着人们认识到糖化血红蛋白A1c并不能反映日常血糖波动情况，HbA1c的测量结果可能掩盖低血糖或餐后血糖，因此CGM在临床和研究环境中的应用已增加。最近已发布了一项关于CGM使用的共识，以帮助标准化基于CGM的指标报告，协助临床医生和研究人员理解与CGM相关的结果。(48)

4. 商业化可用的葡萄糖传感器技术

4.1. 实时皮下连续血糖监测（RT-CGM）

多家制造商，如Dexcom（美国加利福尼亚州圣地亚哥）和美敦力公司（美国加利福尼亚州北岭），正在积极开发用于临床使用的实时连续血糖监测设备。通常情况下，大多数连续血糖监测（CGM）传感器每5至7天需要更换一次，并且每天需进行两次自我血糖监测（SMBG）校准。传感器读数通过无线方式传输到专用手持设备，或与持续皮下胰岛素输注（CSII）系统集成，例如美敦力MiniMed（美国加利福尼亚州北岭）的MiniMed™ 640G传感器增强型泵系统（SAP）。然而，目前一些连续血糖监测系统已能够连接至用户自己的设备。例如，Dexcom G5®（Dexcom，美国加利福尼亚州圣地亚哥）允许用户将他们的传感器血糖读数连接至其智能手机或智能手表上的应用程序。最新的Dexcom G6 CGM系统为免校准设计，或可由用户按需进行校准。美敦力公司的Guardian™ Connect是另一款独立CGM系统，支持连接至用户的个人智能手机。

4.2. 闪光葡萄糖监测

闪光葡萄糖监测与传统实时连续葡萄糖监测类似，均测量组织间液葡萄糖。与实时连续葡萄糖监测不同的是，葡萄糖结果仅在用户“按需”操作时显示，即通过手持设备扫描发射器以获取葡萄糖读数。(49) 其他主要区别包括更长的传感器寿命（14天 vs. 5‐7天）以及工厂校准，因此无需进行血糖校准。(50) 设备制造商报告的MARD值为11.1%，但在实际应用中可能有所变化。(51) Bolinder等人研究表明，在一组控制相对良好的1型糖尿病队列（糖化血红蛋白A1c < 7.5%）中，与自我血糖监测相比，闪光葡萄糖监测与更低的低血糖时间及更高的治疗满意度相关。但仍需在控制不佳的1型糖尿病患者中开展设计良好的随机对照研究，以评估其对血糖控制和患者接受度的影响。(52)

4.3. 可植入式连续葡萄糖监测

首个商业化可用的可植入式连续葡萄糖监测（CGM）设备最近已获批用于1型糖尿病（T1D）的临床使用(53)。Eversense®连续葡萄糖监测系统（美国马里兰州Senseonics公司）包含一个皮下植入上臂的传感器(54)。除其固有的隐蔽性外，相比传统CGM，它还具有更长的使用寿命（90天或180天寿命）。仍需每日两次进行血糖校准。PRECISE II研究（n=90）评估了Eversense®传感器在家用及临床环境中的准确性。作者报告，在2.2 mmol/L至22.2 mmol/L的葡萄糖值范围内，平均绝对相对偏差（MARD）为8.8%(55)。

5. 传感器增强型胰岛素泵（SAP）技术

5.1. 无自动胰岛素输注暂停功能的传感器增强泵

SAP将连续血糖监测（CGM）技术与持续皮下胰岛素输注（CSII）相结合。SAP的一个实例是美敦力Minimed™ Paradigm Veo™系统，该系统将美敦力Minimed™ Paradigm Veo™胰岛素泵与美敦力Enlite®连续葡萄糖监测设备连接。在一项多中心随机对照研究中，与采用标准自我血糖监测的多次每日注射（MDI）相比，SAP使用者的糖化血红蛋白A1c（HbA1c）较基线有显著降低（8.3%降至7.5%，对比8.3%降至8.1%，P< 0.001)(56)。然而，低血糖发生率方面未观察到显著差异(56)。较高的连续葡萄糖监测技术使用依从率（超过70%的时间）与更大的糖化血红蛋白降低相关(57)(42)。

5.2. 具有自动胰岛素暂停功能的SAP

美敦力MiniMed™ Paradigm Veo™系统采用低血糖暂停技术（LGS），当传感器葡萄糖值低于预设阈值葡萄糖水平时，基础胰岛素输送将自动暂停。(58) 基础胰岛素输送随后可由用户手动恢复，或在最长2小时的暂停后自动恢复。与标准SAP相比，LGS已被证明能显著减少夜间低血糖的发生，且不会增加糖化血红蛋白A1c或酮症的风险。(58)

美敦力MiniMedTM 640G采用SmartGuardTM预测性低血糖暂停（PLGS）技术。与LGS相比，PLGS系统的低血糖预测算法可在预测到低血糖时暂停胰岛素输送。与仅使用SAP相比，PLGS使用者的夜间低血糖显著减少，且未出现早晨酮症增加的情况。(59) Abraham等人通过一项6个月随机对照试验评估了PLGS的长期疗效，发现与SAP相比，PLGS在维持低血糖获益的同时，整体血糖控制未出现恶化（血糖低于<3.5 mmol/L的时间百分比：SAP vs. PLGS，2.6 vs. 1.5，P< 0.005）。(60) 最近，Tandem糖尿病护理（美国加利福尼亚州圣地亚哥）的PLGS（Basal‐IQTM）技术已获准商业化，该技术将Dexcom G6实时连续血糖监测与Tandem T:slim X2胰岛素泵配对使用。(61)

6. 人工胰腺（闭环系统）——满足未满足的需求

改善血糖水平的同时减轻1型糖尿病管理负担的需求仍未得到满足。闭环系统（CLS），有时被称为人工胰腺，通过将持续皮下胰岛素输注（CSII）与实时连续葡萄糖监测（CGM）相结合，以连续的葡萄糖响应方式输送胰岛素（图2）。与传统SAP、低血糖暂停（LGS）和预测性低血糖暂停（PLGS）不同，闭环系统采用控制算法，能够自动调节胰岛素输送，不仅可在预设胰岛素输注速率以上调节，也可在以下调节，以维持血糖水平在目标范围内。(9)

6.1. 控制算法

在闭环系统（CLS）研究中主要使用了两类控制算法：经典反馈比例‐积分‐微分（PID）控制器(62)和模型预测控制器（MPC）(63)。PID控制器通过三个角度评估血糖波动来调整胰岛素输送：与目标血糖水平的偏差（比例部分）、环境葡萄糖水平与目标血糖水平之间曲线下面积（积分部分），以及环境葡萄糖水平的变化速率（微分部分）。

MPC方法能更轻松地应对与胰岛素吸收相关的延迟，同时还能考虑进食和餐时胰岛素脉冲。MPC的核心要素是一个将胰岛素输送和食物摄入与血糖波动关联起来的数学模型。MPC方法通过比较模型预测血糖水平与实际血糖水平，更新模型，并计算未来的胰岛素输注速率，以最小化模型预测血糖浓度与目标血糖浓度之间的差异。其他经过临床评估的控制方法包括模糊逻辑和“生物启发式”血糖控制器。(64)(65) 前者基于糖尿病执业医师积累的经验知识所形成的近似规则来调节胰岛素输送，而后者则基于胰腺β细胞生理学的数学模型。

这些算法大多具有胰岛素反馈机制和安全模块，以限制体内胰岛素量或最大胰岛素输送速率，或在血糖水平较低或下降时暂停胰岛素输送。当前算法性能仍受限于现有的皮下胰岛素动力学以及目前可用的速效胰岛素类似物的可变吸收曲线。(66) 皮下注射的速效胰岛素类似物的血浆胰岛素峰值浓度大约出现在0.5‐2小时之间，总作用持续时间在3‐5小时之间，尽管像FIASP®（诺和诺德，巴格斯韦尔德，丹麦）这样的超速效胰岛素可能有助于缓解这些问题。(67) 血液与组织间液葡萄糖之间的5‐15分钟延迟在进餐时间和运动期间也会带来特定问题。(9)(68) 这些技术和生理挑战目前限制了完全闭环系统（fully CLS）的实施，在该系统中无需用户主动报告进餐或进行大剂量输注。(9) 因此，混合闭环系统通过要求用户主动进行进餐或校正性大剂量输注，同时自动进行基础输注，来克服这一障碍。

6.2. 单激素闭环系统

目前正在开发和研究的大多数闭环系统主要为仅胰岛素，也称为单激素系统。多项试验已在各种环境中评估了单激素闭环系统的有效性和安全性，环境范围从受控研究环境到涉及患有1型糖尿病的成人、青少年和儿童的自由生活家庭条件。在这些研究中，闭环系统使用方式包括仅夜间或全天候，总体结果显示，与对照组相比，使用闭环系统显著改善了血糖控制结果（处于、低于和高于目标血糖范围的时间比例以及平均血糖）。表1总结了闭环系统用于全天候使用的研究中所涉及的人群、环境和主要结果。

6.3. 双激素闭环系统——胰高血糖素和胰岛素

减轻低血糖负担并改善餐后表现，促使人们评估在双激素闭环系统中联合使用胰高血糖素（用于前者）或胰淀素（用于后者）与胰岛素的可行性。(9) 胰高血糖素由胰腺产生，是一种反向调节激素，可通过将肝糖原储备转化为葡萄糖（糖原分解）来防止低血糖。(73) El‐Khatib 等人比较了双激素闭环系统与常规护理（单独使用传感器增强泵或持续皮下胰岛素输注）在成人1型糖尿病患者中的应用，结果显示双激素闭环系统显著降低了平均血糖和低血糖时间。(74) 在一项针对成人的随机三交叉试验中，比较了双激素闭环系统、单激素闭环系统和传感器增强泵。主要结局指标（处于< 4 mmol/L的时间）在双激素和单激素闭环系统组均较传感器增强泵组显著减少。与单激素闭环系统相比，双激素闭环系统对主要结局指标的降低更为明显，但差异未达到统计学意义。(75) 类似结果也在青春期前和青少年队列中得到证实。(76)(77) 这些及其他昼夜双激素闭环系统研究的结果总结于表1中。

最近已发表两项关于门诊闭环系统使用的荟萃分析。(78)(79) 尽管双激素闭环系统相比单激素闭环系统显示出更长的血糖达标时间，但由于各项研究中的对照组不同，两种系统之间的直接比较具有挑战性。作者警告称，荟萃分析中的大多数研究存在较高的偏倚风险、样本量相对较小以及研究持续时间较短。(78)(79)

胰高血糖素在闭环系统中的应用仍存在实际局限性。常见的副作用包括恶心、呕吐和头痛。长期安全性尚不明确，人们担心其可能对心血管、胃肠道和中枢神经系统产生影响。(80)(81) 当前的胰高血糖素制剂在水溶液中不稳定，会迅速降解，(82) 因此在此临床应用环境中需每日重新配制和更换，以维持其活性。(80) 这会增加患者负担和成本。(83)

6.4. 双激素闭环系统——胰淀素和胰岛素

目前正在研究通过延缓碳水化合物吸收来应对餐后初期的策略。胰淀素是一种由胰腺β细胞与胰岛素共同分泌的激素，在1型糖尿病患者中存在缺乏。(84) 它可延缓胃排空，抑制胰高血糖素分泌，并在实现饱腹感方面发挥作用，从而有助于降低餐后血糖负荷。(85) 近期已有小型临床研究机构研究评估了普兰林肽（胰淀素的合成类似物）对餐后血糖的影响。(86) 与胰岛素在闭环系统中的联合使用，相较于单独使用单激素闭环系统，已显示出减少餐后血糖波动的效果。(87) 报道的胰淀素副作用包括恶心和呕吐。(88) 仍需更大规模的研究来确立其在闭环系统中的有效性和耐受性。

6.5 对心理社会因素和患者相关结局的影响

定性研究人员已对闭环系统（CLS）在心理社会因素和患者相关结局指标（如治疗满意度）方面的可用性及其影响进行了评估。迄今为止，关于成人、儿童和青少年使用闭环系统的最长发表的随机对照试验显示，参与者及其照护者报告称，使用闭环系统后总体幸福感有所改善，特别是早晨醒来时，睡眠改善，糖尿病负担减轻。(89) 一项评估连续四个夜间使用闭环系统的研究所显示，参与者的低血糖担忧减少，满意度高，感知易用性增强。(90) 此类定性研究对于评估并帮助确定该技术应用所带来的益处具有重要意义。

7. 其他场景/人群

7.1. 妊娠

1型糖尿病女性妊娠期间，母体和胎儿并发症的风险较一般人群增加。(91) 这些并发症包括巨大儿、先天性畸形、死产、早产和子痫前期。(92) 孕前及妊娠期间的强化血糖控制已被证明可将这些风险降至最低。(91)(92) 然而，由于孕期三个月阶段胰岛素需求的变化、低血糖风险以及患者负担增加，实现良好的血糖控制具有挑战性。(93)

斯图尔特等人进行了一项随机交叉研究，比较了闭环系统与传感器增强泵在患有1型糖尿病的孕妇中的夜间使用效果（n=16）。主要结局指标——血糖达标时间百分比（3.5‐7.8 毫摩尔/升）在闭环系统组更高（74.7% vs. 59.5%；P=0.002）。在产前住院和分娩期间，闭环系统也维持了血糖控制。(94) 在延续阶段，14名参与者全天候使用闭环系统。与传感器增强泵治疗相比，闭环系统的平均血糖水平显著更低，无论是夜间（6.6 vs. 7.4 毫摩尔/升，P=0.009）还是24小时期间（7.1 vs. 7.6 毫摩尔/升，P<0.001）。同一研究团队近期在类似队列中开展的一项昼夜研究（n=16）显示，接受闭环系统治疗的患者相较于传感器增强泵治疗者具有相当的血糖控制效果且低血糖发生更少。(95) 需要更大规模、设计良好的随机对照试验来确定该技术是否能改善母婴结局。

7.2. 非重症监护环境中的住院患者

住院患者高血糖与住院时间延长、发病率和死亡率升高以及医疗成本增加相关。(96)(97) 住院糖尿病负担的增加主要由2型糖尿病的全球患病率上升所驱动。(98)(99) 住院患者高血糖通常通过多次每日注射或可变速率静脉胰岛素输注进行管理。关于此问题已发布多项专业指南。(100) 然而，其在实际应用中存在多种局限性，(101)(102) 如医务人员负担和对低血糖的恐惧。(103) 近期的全国审计显示，住院患者高血糖的管理仍不理想，使患者处于风险之中。(98) 因此，人们认识到需要新型策略来解决这一问题。

Thabit 等人进行了一项单中心、随机平行设计试点研究，比较了在非重症监护环境下的普通病房中接受胰岛素治疗的2型糖尿病住院患者使用完全自动化闭环系统与常规临床护理的效果。主要结局指标——目标血糖范围（5.6至10.0毫摩尔每升）内的时间百分比——在闭环系统组显著高于对照组（分别为59・8% vs 38・1%；p=0・0004）。（103）此外，与对照组相比，闭环系统组的血糖变异性显著降低。（103）最近，同一研究团队在更大队列的普通病房非重症住院患者中开展了一项多中心研究，结果表明，与传统皮下胰岛素治疗相比，该技术实现了更优的血糖控制，且未增加低血糖风险。（104）还需进一步研究以确定该技术是否能够缩短住院时间、降低发病率和死亡率以及提高成本效益。

7.3. 体力活动与运动

众所周知，尽管已有1型糖尿病运动管理的临床指南(105)，但由于外源性胰岛素使用、反调节反应以及全身胰岛素敏感性变化之间的复杂相互作用，血糖管理仍给进行运动的1型糖尿病患者带来挑战。因此，以葡萄糖响应方式实现胰岛素输送的自主调节可能有助于克服运动引起的血糖波动问题。

已评估了多种将体力活动“输入”以增强运动期间闭环系统性能的方法，但由于固有的局限性，效果各不相同。(106) 多项临床研究已测试了闭环系统（CLS）在运动期间的应用。(107)(108) 在最近的一项随机交叉试验中，评估了下午时段未告知的中等强度运动以及中等强度结合高强度冲刺运动期间闭环系统的安全性和有效性。(109) 与对照期相比，在整个研究期间，使用闭环系统显著提高了处于3.9至10.0毫摩尔每升目标血糖范围的时间（分别为84.1% vs 68.7%，p = 0.0057），且闭环系统输注的胰岛素量显著减少。低于3.3毫摩尔每升的低血糖时间相当（两种模式均为0.0%，p=0.79）。

8. 走向闭环系统的商业化

MiniMed™ 670G系统（美敦力公司，美国加利福尼亚州北岭）目前是唯一获得美国食品药品监督管理局批准的商业化可用闭环系统。该系统同时提供手动和自动胰岛素输注模式。自动模式可根据传感器血糖读数每5分钟自动计算并输送基础胰岛素。这是一种混合闭环系统，如上所述，仍需要用户在餐时输入大剂量。(110)(111) 关键性研究是一项非随机试验，用于评估其安全性，比较了自动模式与手动模式。(110) 研究显示，670G闭环系统的安全性良好，并提示存在血糖获益，例如改善目标葡萄糖范围内的时间、减少低血糖以及降低糖化血红蛋白A1c。然而，由于该研究为非随机试验且缺乏主动对照组，结果应谨慎解读。(110)(111) 更大规模的多中心随机对照研究尚待发表以评估其性能。

其他正在开发的闭环系统包括Omnipod Horizon™系统（Insulet公司，美国马萨诸塞州比勒里卡）、Smartloop™系统（Bigfoot Biomedical，美国加利福尼亚州米尔皮塔斯）、iLet™ 系统（Beta Bionics，美国马萨诸塞州波士顿）以及Control‐IQ系统（Tandem糖尿病护理，美国加利福尼亚州圣地亚哥）。关于Omnipod Horizon™系统的可行性研究表明其具有安全性和有效性(112)，而Smartloop™系统目前正在开展一项试点研究（NCT02849288）。iLet™ 系统，也称为“仿生胰腺”，是一种双激素闭环系统，声称采用先进算法实现完全自动化，包含餐时胰岛素输送功能，并且是具备两个端口以促进双激素输送的完全集成设备。(113) iLet™ 系统目前仍处于研究阶段，尚未获准用于商业用途。

除了学术团体和商业实体正在开发的系统外，自助式闭环系统也正通过大规模的自下而上、患者驱动的方法由开放社区进行开发开源社区 (https://openaps.org)。这些系统正被越来越多的1型糖尿病患者使用，并已有数据显示其在现实生活中的应用情况(114)(115)

9. 专家评论

过去十年中，在与血糖监测和胰岛素输送相关的糖尿病设备和技术领域取得了显著进展。这些进展源于医疗专业人员的未满足的需求、1型糖尿病患者对减轻自我管理负担的新方法的追求，以及降低并发症风险的需求。该领域最近的一项“变革性突破”是更可靠的葡萄糖传感器的出现，这些传感器已获批用于非辅助使用，且无需校准。除糖化血红蛋白A1c外，采用有意义的传感器葡萄糖结果指标，以及其作为血糖监测替代方案的潜在作用，可能会彻底改变1型糖尿病管理。然而，这也凸显了对患者和医疗专业人员进行适当培训与教育的必要性，以实现该技术的最佳效益。

混合闭环系统最近获批用于临床使用，凸显了该领域迄今取得的进展。临床研究结果表明其具有安全性和血糖获益，但在提升性能和可接受性方面仍存在挑战。目前正在进行一项多国临床试验，旨在改进现有的商业化控制算法（NCT03040414）。改善胰岛素药代动力学以及开发更稳定的胰高血糖素制剂，有望分别优化餐时闭环系统性能并减少低血糖发生。预计未来的闭环系统将采用工厂校准传感器，以进一步降低设备负担。近期的随机对照研究还表明，闭环系统可能对妊娠、住院等高风险环境中以及运动等日常挑战情况下出现血糖异常的其他人群带来益处。最终目标是评估并证实闭环系统在糖尿病并发症风险、死亡率和成本效益方面的长期疗效。

重要的是，在糖尿病技术的发展过程中，应实施对可用性、患者相关结局指标及其他“人为因素”的评估，以减少设备负担并提高依从性。来自不同背景的最终用户、照护者和利益相关方的反馈与倡导正变得越来越重要，否则未来1型糖尿病技术的可及性可能会受到限制或阻碍。

10. 五年展望

当闭环系统最终实现更广泛的临床应用时，持续的患者培训至关重要。根据作者在真实世界环境中使用闭环系统的经验，必须仔细考虑并管理患者的期望。对于混合闭环系统，用户仍需参与餐时胰岛素大剂量输注、胰岛素泵/持续葡萄糖监测设备管理（如更换输注管路、校准传感器）以及应对固有风险（如导管堵塞导致高血糖和酮血症），这些问题仍需加以解决。不正确的自我管理以及对传感器血糖趋势、警报和大剂量输注的理解不足，可能对用户体验和治疗效果产生不利影响。那些希望在没有先前使用持续血糖监测或持续皮下胰岛素输注的情况下直接过渡到闭环系统的患者，将需要额外的培训和支持。因此，临床团队和技术供应商提供协调一致的结构化支持，是确保平稳过渡的关键。需要开展专注于运动期间的闭环系统策略以及并发疾病等困难时期的结构化教育项目，以促进系统的安全有效使用。在此框架下，定期进行糖尿病自我管理的复习仍然非常重要，以确保在设备故障时的安全性，此时可能需要过渡到临时胰岛素注射。

闭环系统有可能减轻1型糖尿病的多方面负担，并已被证明在改善整体血糖控制结果方面安全有效。仍需要更大规模设计良好的研究，将这些发现转化为有意义的临床结果，例如降低微血管和大血管并发症的发生率、改善生活质量以及降低死亡率。医疗支付方和政策制定者需要更多数据来评估其在更广泛的临床人群中所带来的增量获益和成本效益。这有望使“人工胰腺”成为一种可行的治疗选择，满足糖尿病患者的期望。

关键问题

• 血糖监测和胰岛素输送技术的最新进展改变了1型糖尿病管理的格局，其共同目标是在改善血糖控制的同时减轻糖尿病自我管理负担。对于通过每日多次注射治疗控制不佳的患者，持续皮下胰岛素输注（CSII）疗法总体上改善了血糖控制，且在基线HbA1c较高的患者中治疗效果更显著；而连续血糖监测的使用尤其使无症状性低血糖患者受益，特别是在与自动胰岛素暂停CSII系统整合时。

• 人工胰腺（闭环胰岛素输送）与传统CSII和自动胰岛素暂停系统不同，其通过控制算法自动调节预设胰岛素水平以上的胰岛素输送和低于预设水平的胰岛素输送，通过将持续皮下胰岛素输注（CSII）与实时连续葡萄糖监测相结合，调节输注速率，以维持血糖水平在目标范围内。

• 来自在1型糖尿病成人、青少年和儿童中进行的随机对照试验的结果表明，在自由生活家庭条件下使用闭环系统可改善血糖控制结果（糖化血红蛋白A1c、处于、低于和高于目标血糖范围的时间比例以及平均血糖），但关于糖尿病并发症、风险、死亡率和成本效益的长期疗效仍需进一步研究。一种需要用户手动进行餐时或校正大剂量输注的混合闭环系统目前已商业化可用，另有多个系统正在开发以用于临床使用。迄今为止的经验表明，适当的培训和支持仍然必要，且期望管理是需要重视和考虑的重要因素。

• 闭环系统目前正在其他可能受益于血糖控制自动化的群体中进行评估，例如住院期间出现住院患者高血糖和妊娠期间的患者。

资金

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利益声明

H Thabit 报告从 Dexcom 获得研究支持。除上述披露外，作者与任何对本稿件所述主题或材料具有经济利益或财务冲突的组织或实体均无其他相关关系或财务参与。

审稿人披露

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Primary/ Co-primary outcomes
% of time in target range(3.9–10 mmol/L); CLS vs pump: 76.2 vs. 65.6%(P<0·0001).
% of time in target range(3.9-10 mmol/L); CLS vs SAP: 71.3 vs. 64.7% (P= 0.005).
% of time in target range(3.9–10 mmol/L): CLS vs pump: 43.4 vs. 18.9%(P=0.020). % of values> 13.9 mmol/L: CLS vs pump: 24.7 vs. 49.9% (P= 0.009)
% of time in target range(3.9-10.0 mmol/L); CLS vs. SAP: 73 vs. 47%(P<0.001) Mean blood glucose; CLS vs. SAP: 8.4 vs. 10.5 mmol/L (P< 0.001.)
Mean sensor glucose: CLS vs Comparator: 7.8 mmol/L vs. 9.0 mmol/L(p< 0.0001). % time sensor glucose< 3.3 mmol/L; CLS vs Comparator: 0.6 vs. 1.9%(p<0.0001).
% time<3.9 mmol/L; CLS vs SAP: 2.0 vs. 6.7%(P< 0.001). % time in target range(3.9-10.0 mmol/L); CLS vs SAP: 56.8 vs. 63.1%(P< 0.001)
% time in target range(3.9-7.8 mmol/L); CLS vs. SAP: 71.6 vs. 65.2%(P= 0.008) % time<3.9 mmol/L; CLS vs. SAP: 1.3 vs. 2.7%(P= 0.001)
% time sensor glucose values< 4 mmol/L; CLS vs. SAP. 3.9 vs. 7.9%(P=0.001)
% time sensor glucose<4 mmol/L; DH-CLS vs. SAP: 3.6 vs. 7.9%(P< 0.002). % time sensor glucose<4 mmol/L; DH-CLS vs. SH-CLS: 3.6 vs. 3.9%(P=0.072).
Low blood glucose index(LBGI), indicating hypoglycaemia risk CLS vs. SAP, 0.64 vs. 1.12, p=0.003
% of time in target range(3.9–10 mmol/L); CLS vs. SAP: 74.5 vs. 61.8%(P= 0.005)
% of time in target range(3.9–10 mmol/L); CLS vs SAP+LGS: 69.9 vs. 73.1%(P= 0.580)
—
% time in target range(3.9-10.0 mmol/L) CLS vs. SAP: 78.6 65.4%(P=0.003)
Mean plasma glucose; CLS vs insulin pump: 7.4 vs. 8.8 mmol/L,(P<0.001) % time<3.9mmol/L; CLS vs insulin pump: 4.1 vs.7.3% (P= 0.01)
Mean plasma glucose; CLS vs. Comparator: 7.7 vs 8.7 mmol/L(P=0.004) % time plasma glucose< 3.9 mmol/L: CLS vs. Comparator: 6.1 vs 7.6%(P=0.23)
Mean sensor glucose; CLS vs pump: 7.6 mmol/L vs 9.3 mmol/L(P= 0.00037) % of time<3.3 mmol/l; CLS vs pump: 1.2 vs 2.8% (P< 0.0001)
% time in target range(3.9-10 mmol/L); CLS vs SAP: 72 vs. 53%(P<0.001)
% time in target range(3.9-10 mmol/L); CLS vs SAP 66.6 vs 47.7%(P<0.001)
% time in target range(3.9-10.0 mmol/L) CLS vs SAP 67.7 56.8%(P<0.001)

spend. CLS: Closed loop system. DH-CLS: Dual-