综合分析突变揭示了27种儿童癌症之间的不同模式和分子过程

今天给同学们分享一篇实验文章“Comprehensive analysis of mutational signatures reveals distinct patterns and molecular processes across 27 pediatric cancers”，这篇文章发表在Nat Cancer期刊上，影响因子为22.7。

结果解读：

27种儿童癌症的体细胞突变频率

从作者先前发表的研究中收集了785个全基因组测序的肿瘤-正常对的数据集（PedPanCan队列，PPC-WGS，https://www.kitz-heidelberg.de/en/research/datacommons/pedpancan）和圣裘德儿童癌症基因组项目（https://www.stjude.org/research/translational-innovation/pediatric-cancer-genome-project.html），总共涵盖了27种分子定义的儿童癌症实体（图1a）。使用共识变异检测流程，包括更新的德国癌症研究中心（DKFZ）内部突变检测流程和mutect2（参考文献1），鉴定了SBS和IDs，大大提高了鉴定到的体细胞变异的质量（扩展数据图1a）。在整个队列中，作者总共鉴定到了2,834,456个SBS和252,722个IDs。每百万碱基对的SBS突变数量（中位数0.2350；范围0.0007-625.5）和IDs（中位数0.0036；范围0.00036-41.43）在个体肿瘤和不同癌症类型之间变化很大（图1a和附表1）。毛细胞星形细胞瘤的总体体细胞突变负担最低（中位数0.每百万碱基对的总突变数为0.34）最低，DLBLNOS（弥漫性大B细胞淋巴瘤，未特指）最高，每百万碱基对的中位数为1.83）。虽然每个肿瘤的插入缺失突变负担较低，但SBS和ID的数量在肿瘤间存在显著相关性（Spearman r = 0.91; 图1b）。如先前在不同癌症类型中描述的那样，SBS和ID的突变负担在这个儿童队列中也与年龄明显相关（扩展数据图1b）。少数（n = 3）被分类为高级别胶质瘤（HGG，K27wt）且具有DNA错配修复基因（MSH6，PMS2）的胚系变异的肿瘤表现出高突变表型，每百万碱基对的中位数为79.23（图1b）。

儿童癌症中的突变特征

为了提取在这个儿童全癌症队列中活跃的突变特征，作者生成了96上下文的SBS和83上下文的ID突变目录（图2a），并使用了基于不同NMF原理的两种广泛使用的方法SigProfiler和SignatureAnalyzer（以下简称SigAnalyzer）。此外，还实施了第三种非NMF方法，称为分层狄利克雷过程（HDP），用于识别白血病的ID特征。由于每个儿童肿瘤中双碱基替代（DBS）的数量非常低，作者只从SBS和ID中提取特征。由于SigProfiler参考特征在科学界被广泛使用（COSMIC v.3），这里概述了SigProfiler的结果，SigAnalyzer的结果在附录表2、3、4和5中呈现。